I probiotici assieme ai batteri di supporto, i prebiotici (1), prendono il nome di psicobiotici poiché possono influenzare le relazioni tra intestino e cervello.
Alcune specie batteriche sono oggetto di studio per approfondire il loro ruolo nel recupero della salute mentale dai casi di depressione, ansia fino a disturbi più gravi e per valutare il loro utilizzo per la formulazione di psicobiotici di supporto o in sostituzione all’attuale terapia farmacologica.
Introduzione
Nel IV secolo a.C. Ippocrate sosteneva che le malattie avessero origine nell’intestino. Al giorno d’oggi, gli studi evidenziano il ruolo chiave di quest’organo e del suo microbiota per la salute umana, extra-intestinale. Alterazioni del microbiota causate da infiammazioni o disbiosi, oltre a poter causare malattie croniche (2) sono coinvolte in disfunzioni dell’attività del sistema nervoso centrale.
Il microbiota intestinale comprende tutti i microrganismi che abitano il tratto intestinale. Se al suo interno si includono i loro genomi, questo prende il nome di microbioma, un nodo fondamentale dell’asse intestino-cervello.
La relazione microbioma-intestino-cervello
È ormai riconosciuta l’importanza dell’asse intestino-cervello come via di comunicazione bidirezionale tra l’intestino e i centri cognitivi ed emotivi del sistema nervoso centrale (SNC).
Le vie che utilizza l’asse per mettere in comunicazione mente, intestino e microbioma sono molteplici e comprendono i meccanismi nervosi (vagali e non), endocrini, immunitari e metabolici, mostrando una fitta rete di relazioni che convergono in un sistema unico, il nostro organismo. Per questo motivo i disturbi psichici sono strettamente legati al microbioma e di conseguenza alla salute dell’intestino.
Il ruolo del microbioma intestinale nell’attività del sistema nervoso
Una dimostrazione è stata fornita da uno studio (3) che evidenzia come i topi cresciuti in ambienti sterili in modo da non sviluppare batteri indigeni mostrano reazioni fisiologiche esagerate allo stress rispetto al gruppo di controllo.
Le reazioni abnormali erano reversibili attraverso la ricolonizzazione batterica indotta da probiotici. Questa scoperta ha rivelato il coinvolgimento causale del microbioma nello sviluppo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).
Con questa scoperta si è riconsiderato il ruolo dei batteri intestinali come parte integrante nella regolazione di vari e importanti processi fisiologici, tra cui l’immunomodulazione, l’adiposità e l’equilibrio energetico, nonché l’attività elettrofisiologica del sistema nervoso centrale.
Meccanismo di regolazione tra intestino e sistema nervoso
I meccanismi di regolazione tra microbioma e sistema nervoso possono essere alterati da infiammazioni e disbiosi che rendono l’intestino permeabile a vari metaboliti, come sostanze prodotte dalla flora intestinale e/o batteri stessi (traslocazione batterica).
Gli effetti psicofisiologici sono stati studiati prevalentemente su topi per valutarne le reazioni da stress indotto e comportamentali per ansia e depressione.
Studi più recenti si sono concentrati anche sull’uomo dimostrando che gli effetti dell’alterazione del microbioma rientrano nelle seguenti tre categorie.
1- Effetti psicologici sui processi emotivi e cognitivi
I metaboliti batterici, come gli acidi grassi a catena corta, agiscono come modulatori dell’espressione genica (fattori epigenetici) e possono influenzare le funzioni cognitive e comportamentali/emotive.
2- Effetti sistemici sull’asse HPA e sulla risposta allo stress
È dimostrato che il microbiota intestinale si sviluppa parallelamente all’asse HPA (ipotalamo-ipofisi-surrene), uno dei componenti più importanti dell’asse intestino-cervello che fornisce la risposta biologica primaria agli stimoli stressanti.
Gli effetti sull’asse HPA impattano principalmente sui livelli di glucocorticoidi, nonché sull’infiammazione, spesso caratterizzata da concentrazioni elevate di citochine. Le citochine pro-infiammatorie hanno una forte associazione positiva con condizioni psichiatriche come la depressione.
3- Effetti neurali su neurotrasmettitori e proteine.
L’infiammazione intestinale altera il metabolismo del triptofano, precursore della serotonina (l’ormone della felicità), con conseguente deficit cerebrale del neurotrasmettitore.
I neurotrasmettitori rilevanti includono l’acido γ-aminobutirrico (GABA) e il glutammato, che controllano l’equilibrio eccitazione-inibizione neurale. Le proteine includono il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF- Brain Derived Neutropic Factor), che svolge un ruolo cruciale nei processi di apprendimento e di memoria. Il BDNF è ridotto nell’ansia e nella depressione, una riduzione reversibile grazie all’azione degli antidepressivi.
Effetti negativi degli antidepressivi
I tradizionali farmaci antidepressivi comunemente utilizzati per la cura di alcuni disturbi psichiatrici possono alterare il microbioma intestinale come effetto collaterale prolungandone e/o rendendo più severa la condizione patologica.
Tra i farmaci sperimentati su topi dello studio dell’European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) di Copenaghen (4) compaiono il litio o il valproato oppure farmaci antidepressivi quali la fluoxetina (Prozac) ed escitalopram.
Dopo quattro settimane, i ricercatori hanno esaminato i microbiomi intestinali scoprendo che i farmaci, in alcuni casi, avevano aumentato costantemente il numero di determinate specie di batteri nell’intestino. Valproato e litio, che di solito vengono somministrati per trattare il disturbo bipolare, hanno causato l’aumento nel numero di Clostridium, altri farmaci antidepressivi hanno invece inibito la crescita di ceppi di Escherichia coli.
La necessità di trovare alternative al trattamento farmacologico utilizzato per i disturbi psichici si fa sempre più urgente alla luce degli effetti collaterali indotti.
Psicobiotici
Gli psicobiotici sono batteri benefici (probiotici) o di supporto a tali batteri (prebiotici) che influenzano le relazioni tra batteri e cervello. Esercitano effetti ansiolitici e antidepressivi, caratterizzati da cambiamenti in termini emotivi, cognitivi, sistemici e neurali (3). I canali di comunicazione tra batteri e cervello comprendono il sistema nervoso enterico e il sistema immunitario.
I batteri più utilizzati come probiotici sono le famiglie di Bifidobacterium e Lactobacillus (5,6). Questi non possiedono catene lipopolisaccaridiche pro-infiammatorie, di conseguenza la loro propagazione nell’intestino non scatena reazioni immunologiche vere e proprie.
Il sistema immunitario impara a distinguere tra entità pro e antinfiammatorie e sviluppa risposte immunogeniche adeguate identificando gli elementi pro-infiammatori come antigeniche.
Batteri lattici per attenuare la depressione
Diverse ricerche hanno indagato l’associazione tra microbiota intestinale e depressione maggiore.
Uno studio di Cheung et al. (7) ha effettuato una revisione di sei casi di ricerca in cui è stato confrontato il microbiota intestinale di pazienti con depressione maggiore e controlli sani, analizzando ceppi di Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria e Protobacteria.
I ricercatori hanno scoperto che nove generi avevano una maggiore abbondanza (tra cui Clostridium, Klebsiella e Streptococcus), sei generi avevano una minore abbondanza (tra cui Bifidobacterium, Dialister e Escherichia/Shigella) mentre sei erano più divergenti (Alistipes, Bacteroides, Megamonas, Oscillibacter, Prevotella e Roseburia) nei pazienti con depressione. Si è dimostrato che i probiotici, ma non i prebiotici, esercitano piccoli ma significativi effetti antidepressivi e ansiolitici. (8)
..e migliorare le condizioni di vita dei pazienti
Studi su topi con ansia e depressione indotte hanno dimostrato che il batterio Lactobacillus rhamnosus sembra migliorarne l’umore riducendo gli effetti dell’alterazione.
Questo effetto benefico, tuttavia, viene meno quando i segnali che viaggiano lungo il nervo vago vengono bloccati, il che suggerisce che i batteri potrebbero utilizzarlo come via di comunicazione.
La somministrazione del Lactobacillus plantarum in pazienti con depressione maggiore, inoltre, migliora le prestazioni cognitive in termini di attenzione e apprendimento verbale.
Bifidobacterium per ridurre lo stress e favorire la memoria
Lo stress costituisce un’importante influenza sugli aspetti strutturali e funzionali del microbioma.
La condizione di stress aumenta la produzione di glucocorticoidi che disregolano la funzione di barriera intestinale, innescando risposte immunitarie infiammatorie. Come conseguenza dell’alterazione della barriera si ha una migrazione batterica che aumenta le concentrazioni di elementi pro-infiammatori come il lipopolisaccaride, un processo associato anche alla depressione umana.
L’integrazione probiotica con Bifidobacterium o Lactobacillus è in grado di ripristinare l’integrità della barriera intestinale e di ridurre la perdita intestinale indotta dallo stress nei topi e nei ratti.
Un altro studio clinico ha dimostrato che la somministrazione del ceppo Bifidobacterium longum non solo riduce il livello di stress, ma migliora anche la memoria in volontari sani (9).
Stress materno
In uno studio (10) è stato dimostrato che anche lo stress materno e le concentrazioni di cortisolo durante la tarda gravidanza sono associati a cambiamenti nel microbiota intestinale dei neonati. Effetti che persistono fino alla fine del periodo di follow-up a 16 settimane.
I neonati di madri con alti livelli di stress e alte concentrazioni di cortisolo avevano abbondanze relative molto più elevate di gruppi proteobatterici e abbondanze relative più basse di batteri lattici.
Il microbioma nei disturbi psichiatrici gravi
Anche disturbi psichici più gravi come il disturbo bipolare e la schizofrenia si è dimostrato essere causati dalla disfunzione dell’asse HPA. I pazienti osservati negli studi riportati presentavano alterazioni importanti del microbioma.
Disturbo bipolare
Alcuni studi (11,12) hanno indagato il microbiota intestinale in pazienti con disturbo bipolare. I risultati di uno di questi studi implicano che i pazienti con disturbo bipolare, rispetto ai controlli, mostrano una maggiore abbondanza di Actinobacteria, Coriobacteria e Coriobacteriacease e una minore abbondanza di Faecalibacterium e Ruminococcaceae.
Flavonifractor era significativamente più diffuso nei pazienti con disturbo bipolare, ma non nei loro parenti di primo grado non affetti, rispetto ai controlli sani. Tuttavia, questa differenza era limitata ai pazienti fumatori di sigarette.
Schizofrenia
Lo studio di Yuan et al. (13) ha riscontrato che i pazienti che non rispondevano ai farmaci con psicosi al primo episodio schizofrenico presentano un numero inferiore di Bifidobacterium spp., E. coli e Lactobacillus spp. rispetto ai controlli sani.
Un altro studio ha rivelato un numero maggiore di batteri del gruppo Lactobacillus nei pazienti con psicosi al primo episodio rispetto ai controlli. Inoltre, un numero più elevato di batteri del gruppo Lactobacillus si è visto associato a una maggiore gravità dei sintomi positivi e a un peggiore funzionamento generale.
Conclusioni provvisorie
La diversità delle specie e le numerose interazioni batteriche che avvengono nell’intestino influenzano i messaggi che vengono inviati al cervello attraverso le vie nervose e le molecole di segnale che vengono originate dal tratto digestivo. Per questo motivo qualsiasi deficit o squilibrio nutrizionale può ridurre la biodiversità del microbiota e influenzare negativamente lo stato psicofisico del paziente.
In attesa che le applicazioni mediche degli psicobiotici siano confermate dagli studi clinici, è certamente possibile agire preventivamente attuando una dieta che migliori la salute dell’intestino e del suo microbiota.
Giulia Pietrollini
Note
(1) Dario Dongo e Carlotta Suardi. Prebiotici e probiotici, microbioma e sistema immunitario. GIFT (Great Italian Food Trade). 28.4.20
(2) Giulia Pietrollini, Probiotici, una soluzione per le infiammazioni croniche. GIFT (Great Italian Food Trade). 6.12.22
(3) Sarkar A, Lehto SM, Harty S, et al. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria-Gut-Brain Signals. Trends Neuroscience, 2016 ;39(11):763-781. doi: 10.1016/j.tins.2016.09.002.
(4) European College of Neuropsychopharmacology (Ecnp). Scientists find psychiatric drugs affect gut contents, 8.09.2019, https://www.eurekalert.org/news-releases/900535
(5) Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014 Nov 12;34(46):15490-6. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3299-14.2014. PMID: 25392516; PMCID: PMC4228144.
(6) Burnet PW, Cowen PJ. Psychobiotics highlight the pathways to happiness. Biol Psychiatry. 2013 Nov 15;74(10):708-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.08.002. PMID: 24144322.
(7) Cheung, S., & Tangmatitham, M. (2019). A preliminary study of the impact of high school astronomy research-based learning in Thailand. Proceedings of the International Astronomical Union, 15(S367), 34-37. doi:10.1017/S1743921321001113
(8) Liu RT, Walsh RFL, Sheehan AE. Prebiotics and probiotics for depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Neurosci Biobehav Rev. 2019 Jul;102:13-23. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.03.023. Epub 2019 Apr 17. PMID: 31004628; PMCID: PMC6584030.
(9) Allen, A., Hutch, W., Borre, Y. et al. Bifidobacterium longum 1714 as a translational psychobiotic: modulation of stress, electrophysiology and neurocognition in healthy volunteers. Transl Psychiatry 6, e939 (2016). https://doi.org/10.1038/tp.2016.191
(10) Zijlmans MA, Korpela K, Riksen-Walraven , et al. Maternal prenatal stress is associated with the infant intestinal microbiota. Psychoneuroendocrinology. 2015 Mar;53:233-45. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.01.006. Epub 2015 Jan 19. PMID: 25638481.
(11) Aizawa E, Tsuji H, Asahara T, et al. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2016 Sep 15;202:254-7. doi: 10.1016/j.jad.2016.05.038. Epub 2016 May 24. PMID: 27288567.
(12) K. Coello, T.H. Hansen, N. Sørensen, et al.,Gut microbiota composition in patients with newly diagnosed bipolar disorder and their unaffected first-degree relatives Brain Behav. Immun., 75 (2019), pp. 112-118
(13) X. Yuan, P. Zhang, Y. Wang, et al. Changes in metabolism and microbiota after 24-week risperidone treatment in drug naïve, normal weight patients with first episode schizophrenia. Schizophr. Res., 201 (2018), pp. 299-30
Laureata in biotecnologie industriali e appassionata di sviluppo sostenibile.
